华人科学家汪俊领导的科研组发现新型抗菌素
华人科学家汪俊领导的科研组发现新型抗菌素--------------------------------------------------------------------------------
作者:来源:生命经纬发布者: 亦云类别:新闻扫描日期: 2006-06-14今日/总浏览: 3/1148
平板霉素的作用机理。
新型抗生素可抑制病菌抗药性http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=34135
美国默克公司(MerckSharp&Dohme)由几十名科学家组成的研究小组在华人科学家汪俊（http://myprofile.cos.com/wang9,）领导下成功地发现了一种全新的抗菌素-Platensimycin，其中文命名为平板霉素。此项成果的科学论文于5月18号在世界最著名的英国自然杂志1发表后不仅引起了同行专家的高度评价2，也引起了世界各大新闻机构的连日报导3。论文详细地阐述了平板霉素的独特的发现方法，全新的作用机理，并运用动物模型证明了其无负作用和杀菌效力。平板霉素对革兰氏阳性细菌具有广谱活性的强力抗生效果.特别是它能够对抗一些临床上难以治疗的抗药性细菌，如对二甲氧基苯青霉素具有抗药性的金黄葡萄球菌(MRSA)和对万古霉素具有抗药性的肠球菌。汪俊博士说发现平板霉素本身意义重大，更重要的是其研究途径可能会启发更多的科学家投入到全新抗生素开发的行列中.
人类与细菌侵害的斗争已延续了近八十年.1928年,苏格兰人福莱明(AlexanderFleming)发现在他度假时一种菌污染并杀死了他的葡萄球菌试验样品.虽然其他人也曾经遇到这种情况,但Fleming预见到这种菌可能会成为挽救生命的药物.1942青霉素从这种菌中分离出来并被首次用于治疗临床病人。其后HowardWalterFlorey和ErnstBorisChain发明了大量生产的方法,由此他们三人获得了1945年的诺贝尔奖.青霉素的发现不容质疑是一个科学的里程碑，它的发现带来了一场医学革命，更多的抗菌素随之被逐步挖掘出来。抗菌素挽救了无数的生命.致命的感染能够被迅速治愈.病患者常在接受第一剂药几小时内病情就得到改善或缓解,抗菌素由此也获得了"奇迹药物"的美名.
不幸的是,自从1960年以来,人类没有开发出多少新抗菌素,而且其中绝大部分新抗菌素仅为已有抗生素的改良.如今这些药物也不再象当年那样神奇.每个抗菌素都有其抗药菌的存在。更令人担心的是一些细菌还出现了对多种抗菌素的抗药能力。这些菌被称为“超级细菌”，临床上十分难以对付。病人感染了这种菌医生往往束手无策，只能听天由命了。
细胞的基本结构及一些组成单元是细菌赖以生长及生存的必要条件。科学家把它们视为抗菌素的靶。象青霉素是以阻断细菌的细胞壁合成,而四环素则是抑制蛋白质的合成来消灭细菌。汪俊博士说,"改良已有的抗菌素相对而言比较容易，在增进效力，扩大抗菌的覆盖面起到了很大的作用，但对于已有抗药性的细菌收效甚微。所以对我们面临的挑战是如何发现全新抗菌素“。尽管科学家早就知道这个道理，但几十年来，成功的例子却微乎其微。为了寻找到全新抗生素汪博士领导的科学研究小组吸取了以往不成功的教训，开辟了一条新路,为成功奠定了基础。
传统的全细胞筛选技术往往敏感度较低，一是因为自然样品中，抗菌素含量非常低无法探测到；二是因为已知的抗菌素多次被发现与分离，极大地干扰了全新抗菌素的发现；三是发现很多抗菌素虽有杀菌能力但对人体也同样有毒。近20年来随着生物化学技术的日益发展，无细胞的特定靶的筛选技术得以广泛应用。此技术的特点是敏感度高，选择性较强，但失败的主要原因是大多数抑制剂没有抗菌能力(无法进入细胞)或有抗菌能力但在整体细胞水平上没有靶的选择能力(毒素)。汪博士领导的科研小组首先建立了一个对特定新靶灵敏度极高的全细胞筛选技术，此技术的细节发表在美国微生物学会-抗生素与化疗的杂志上4。顾名思义，此筛选技术有三大特点：一是探测灵敏度高，二是能够选择特定靶子，三是具有杀菌能力。利用这种技术科学研究小组筛选了从世界各地搜集来的250,000个自然样品.经过一系列分析与纯化终于分离出了平板霉素。此化合物源于南非的土壤样品中的一种细菌-Streptomycesplatensis,新的抗菌素因此被命名为Platensimycin。平板霉素是一种"FabF抑制剂",它阻断细菌长链脂肪酸的合成。这些长链脂肪酸是构建细菌细胞膜的砖，必不可少。尽管有少数其他的化合物也作用于这个靶子,但没有一个可与平板酶素相提并论。
当年AlexanderFleming并没有筛选这样多的样品.青霉素的发现有几分幸运。随着时代的变化与科研的发展与深入，再遇到这样的机会微乎其微，而研究组则是通过大量的筛选来探寻新的抗菌素. 平板霉素是一个先例,它再次告诉人们，自然界还有很多宝藏等待著我们去挖掘。它不仅将有助于在脂肪酸合成的途径上找到其他药物.而且将有助于在其它的途径上有所突破。例如细胞壁合成,蛋白质合成核酸及脱氧核酸的合成，细胞分裂等等。汪俊博士说,”这项研究的动力是当前的医学需要-随著抗生素效能的不断衰退,我们面临在不远的将来出现世界性危机的潜在危险.例如一种常出现在医院中的对多种抗菌素有抗体的细菌-MRSA,正在以令人恐惧的速度扩张.”
汪俊1982年毕业于复旦大学生物物理系.1983至1988工作于中国医学科学院肿瘤研究所。1988年在日本留学期间与京都大学的研究人员合作开发了放射增感剂.此项成果在巴黎召开的第6次癌症治疗化学国际会议上获得高度评价(1988年5月13人民日报，及日本各大新闻对此进行了报导)。作为课题负责人他为此获中国医学科学院科技成果二等奖(计算机在放射增感剂中应用)，并获肿瘤研究所颁发的课题负责人奖。汪俊在1994获得日本神户大学分子生物学博士。其后在美国德克萨斯大学药理学系进行博士后研究，该系系主任为1994诺贝尔奖得主.汪俊博士先后在德克萨斯大学,华盛顿大学任教.现在为默克实验室的高级生物学家及科研项目带头人,致力于开发新药.过去的十五年里汪俊博士在G蛋白领域及细菌细胞分裂，脂肪酸合成，及抗菌素开发领域从事研。除本文报导的在英国自然杂志上发表的论文外，近3年中汪俊作为责任作者还在美国生物化学刊物上发表了两篇论文,在美国抗生素和化疗刊物上发表了一篇论文。此外，他还获得两项国际专利.也曾多次被邀请到一些大学做讲演。
论文:
1.Wang,J.etal.PlatensimycinisaselectiveFabFinhibitorwithpotentantibioticproperties.Nature441,358-61(2006).
2.Brown,E.D.Microbiology:antibioticstops'ping-pong'match.Nature441,293-294(2006).
3.Arnaud,C.AntibioticHaltsLipidSynthesis.Chemical&EngineeringNews84,7-7(2006).
4.Young,K.etal.DiscoveryofFabH/FabFInhibitorsfromNaturalProducts.Antimicrob.AgentsChemother.50,519-526(2006).
(本文作者：徐北石, 美国BearStearnsassociatedirector.email:beishixu2001@yahoo.com)
阻断“乒乓”反应的新型抗生素
对现今使用的抗生素，致病性细菌几乎都已产生出抗药性，尤其是一些革兰氏阳性菌，如葡萄球菌（staphylococci）和肠球菌（enterococci），它们会导致肺炎以及其他一些致命性疾病。这个现象的出现源于“超级毒菌”（superbug）的发现，它们具有多种药物的抗药性，甚至能抵抗万古霉素（vancomycin；一种被认为是对付革兰氏阳性菌的杀手锏）(Weigeletal.,2003)。在过去的40年中，仅有两类新抗生素实现了临床应用：力耐唑（linezolid；一种恶唑烷酮（oxazolidinone）(Fordetal.,2001)）和达托霉素（daptomycin；一种脂肽(LaPlanteandRybak,2004)）。但靶向的微生物生理过程非常狭隘，仅仅针对细胞壁、DNA或蛋白质的合成等，并没有走出上世纪四五十年代抗生素的基本设计模式。正是抗生素机理研究的缺乏使得致病菌广泛产生抗药性，一种新模式抗生素的发现急不可待。
生物学家汪俊非常重视抗生素设计过程中新靶点的发现，“在已发现的靶点上进行改进，可以增强药物效能，但你很有可能无法解决靶点的抗药性问题。新靶点就可以很好解决这个问题。”正是基于这个思路，Merck的研究者在Nature(Wangetal.,2006)中发表报告称，一种新抗生素可以靶向细菌脂肪酸合成过程中起关键作用的酶，进而遏制细菌的抗药性，而且还可有效地杀死革兰氏阳性细菌中葡萄球菌和肠球菌等具有广泛抗药性的致病菌。
由生物学家汪俊和天然产物化学师SheoB.Singh共同领导的Merk研究小组(Wangetal.,2006)，结合细菌遗传学、生物化学、药理学和结构生物学的研究技术，从25万个天然产物的提取物中筛选得到一个可以直接靶击细菌脂肪酸生物合成的化合物（由南非土壤样本中分离得到的放线菌Streptomycesplatensis合成），并将之命名为平板霉素（platensimycin）。
脂肪酸是一种具有较长碳氢链（8-18个碳原子连接）的有机酸，是细胞膜和细菌表面的重要组成部分。在脂肪酸碳链的延伸过程中，需要一台生物合成机器来实现，不断地使其一次连接上两个碳原子。平板霉素的靶标正是这个机器的关键酶成分：β－酮脂酰－酰载体蛋白（β-ketoacyl-ACP）合成酶，另名为FabF（生命经纬备注：共有两种酶参与催化脂肪酸链延伸二碳单元的过程）。FabF酶介导着一个含催化性循环的反应（见图1）。首先，待延伸碳链的脂肪酸从酰载体蛋白（acylcarrierprotein；ACP）上转移到FabF上，即通过半胱氨酸残基结合到酶上，形成一种短暂的酰基－酶中间产物（acyl–enzymeintermediate）(Priceetal.,2003)。连接有丙二酰（malonyl）基团的ACP，即丙二酰ACP，结合到FabF酶上，释放出CO2，形成一种活性二碳单元。这种活性单元吸引了酰基－酶中间产物，最终实现脂肪酸的碳链延伸。酶学专家（enzymologist）将这个系列的反应描述为“乒乓”（ping-pong）：第一个底物“乒”(ping)进入活性位点，第一个产物“乓”(pang)从中得到，整个过程伴有酶构型的改变，第二个底物也像第一个那样继续进行反应，产物就是β－酮脂酰－酰载体蛋白。
在研究过程中，汪俊研究组首先构建了工程菌Staphylococcusaureus(Youngetal.,2006)，从而利用控制反义RNA分子的合成，来实现严格控制FabF的表达量。通过这个设计，他们可以让细胞对作用于FabF酶的抗生素的敏感性增强。增加细菌的敏感性可以便于他们检测天然产物提取物中浓度极低的一些化合物。此外他们研究组建立的一系列生化手段对平板霉素的发现、生化鉴定及机理分析都起到非常关键的作用(Kodalietal.,2005)。
另外，从“乒乓”反应过程可以看出，脂肪酸－ACP和丙二酰－ACP的加入是需要严格控制的。汪俊等人(Wangetal.,2006)提供了非常令人振奋的实验结果，揭示平板霉素只会结合酰基－酶中间产物。但是这种中间产物寿命很短，以千分之一秒来计算，非常难观察到。为克服这个困难，研究者制造了一种模拟的酰基－酶中间产物，他们准备了一个FabF酶的突变体，即活性位点的半胱氨酸残基用谷氨酰胺来替换。用谷氨酰胺的侧链的化学基团来模仿脂肪酸。突变酶与平板霉素间形成很强的亲和力，并得到“FabF突变体－抗生素”复合物的高清晰晶体结构。这个结构直观地揭示了酰基－酶中间产物的形成会伴有结构上的改变。
FabF是脂肪酸合成通路中的一个关键酶并在所有的病源菌中表达，非常重要。作为一种新型抗生素，平板霉素有着独特的作用机制，但是它并非是研究者们第一个发现的可以阻止细菌脂肪酸生物合成的抗生素(CampbellandCronan,2001;Heathetal.,2002)。异烟肼（Isoniazid）和三氯沙（triclosan）也是针对这条通路的化合物。异烟肼与其他抗生素结合使用可以治疗结核（tuberculosis），而三氯沙则广泛应用在肥皂和塑料中。另外，从真菌中获得的浅蓝菌素（cerulenin）和硫乳霉素（thiolactomycin）同样也有着类似于平板霉素在细菌中的抑制作用。但没有一种由这些真菌得到的化合物可以达到新抗生素应该有的高标准。制药公司也因此不断从抗细菌的药物研究上撤资，投注于发展更快、市场前景更看好的慢性疾病治疗研究领域(Projan,2003)。当听到Merck公司的研究者们开发出平板霉素之后，该领域的科学家们都备受鼓舞。
尽管该抗生素离真正实现临床应用还有很长的路要走，如临床前的研究，扩大的临床试验（安全性和效能检测），而且该化合物在体内很快被清除的弱点也需要加以克服，平板霉素仍是至今为止发现的对FabF最为有效的抑制剂，足以促其成为一项激动人心的发现。
参考文献：
Campbell,J.W.,andCronan,J.E.,Jr.(2001).Bacterialfattyacidbiosynthesis:targetsforantibacterialdrugdiscovery.AnnuRevMicrobiol55,305-332.
Ford,C.W.,Zurenko,G.E.,andBarbachyn,M.R.(2001).Thediscoveryoflinezolid,thefirstoxazolidinoneantibacterialagent.CurrDrugTargetsInfectDisord1,181-199.
Heath,R.J.,White,S.W.,andRock,C.O.(2002).Inhibitorsoffattyacidsynthesisasantimicrobialchemotherapeutics.ApplMicrobiolBiotechnol58,695-703.
Kodali,S.,Galgoci,A.,Young,K.,Painter,R.,Silver,L.L.,Herath,K.B.,Singh,S.B.,Cully,D.,Barrett,J.F.,Schmatz,D.,andWang,J.(2005).Determinationofselectivityandefficacyoffattyacidsynthesisinhibitors.JBiolChem280,1669-1677.
LaPlante,K.L.,andRybak,M.J.(2004).Daptomycin-anovelantibioticagainstGram-positivepathogens.ExpertOpinPharmacother5,2321-2331.
Price,A.C.,Rock,C.O.,andWhite,S.W.(2003).The1.3-Angstrom-resolutioncrystalstructureofbeta-ketoacyl-acylcarrierproteinsynthaseIIfromStreptococcuspneumoniae.JBacteriol185,4136-4143.
Projan,S.J.(2003).WhyisbigPharmagettingoutofantibacterialdrugdiscovery?CurrOpinMicrobiol6,427-430.
Wang,J.,Soisson,S.M.,Young,K.,Shoop,W.,Kodali,S.,Galgoci,A.,Painter,R.,Parthasarathy,G.,Tang,Y.S.,Cummings,R.,etal.(2006).PlatensimycinisaselectiveFabFinhibitorwithpotentantibioticproperties.Nature441,358-361.
Weigel,L.M.,Clewell,D.B.,Gill,S.R.,Clark,N.C.,McDougal,L.K.,Flannagan,S.E.,Kolonay,J.F.,Shetty,J.,Killgore,G.E.,andTenover,F.C.(2003).Geneticanalysisofahigh-levelvancomycin-resistantisolateofStaphylococcusaureus.Science302,1569-1571.
Young,K.,Jayasuriya,H.,Ondeyka,J.G.,Herath,K.,Zhang,C.,Kodali,S.,Galgoci,A.,Painter,R.,Brown-Driver,V.,Yamamoto,R.,etal.(2006).DiscoveryofFabH/FabFinhibitorsfromnaturalproducts.AntimicrobAgentsChemother50,519-526. 谢谢 宗亲！！ 汪俊在此有理了， 本来是“家”字辈。 既然都是 一家人 就不妨问问 也许会知道更多一些。
本人汪俊 (家字辈) 生于吉林省吉林市， 老家吉林省九台。。
据说 多少代以前 4兄弟挑着扁担由山东逃荒到东北。 中途一兄弟走散。
家谱： 。。。FU国经， 学孔孟， 家业兴。。。。
请知道来龙去脉的本家赐教
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